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宾夕法尼亚大学研究团队揭示实体瘤来源外泌体抑制CAR-T功能
2023/05/16


尽管CAR-T细胞疗法在治疗造血系统恶性肿瘤方面表现出显著的疗效,但在治疗实体瘤方面仍面临巨大挑战,因此,实体瘤抑制CAR-T细胞浸润和功能的机制亟待研究。目前,CAR-T细胞疗法抵抗的机制包括肿瘤细胞中的抗原异质性和CAR-T细胞的功能缺陷。此外,肿瘤抗原缺失亦是肿瘤逃避CAR-T细胞攻击的主要机制之一。但临床研究表明,抗原阳性的肿瘤患者仍然对CAR-T疗法具有抵抗力,这表明肿瘤细胞存在不依赖于抗原缺失抵抗CAR-T细胞攻击的机制。

实体瘤微环境是限制CAR-T细胞在实体瘤中的浸润和功能的新兴机制。细胞外囊泡(EVs),例如外泌体,是从细胞释放到细胞外环境中的脂质封装囊泡,作为肿瘤微环境的重要组成部分,其携带大量生物活性分子并影响受体细胞的病理生理过程。

近日,宾夕法尼亚大学郭巍教授课题组在 Cancer Research 期刊发表了题为:Tumor-derived Small Extracellular Vesicles Inhibit the Efficacy of CAR T Cells against Solid Tumors 的研究论文。

该研究揭示了CAR-T细胞疗法可促进肿瘤释放高PD-L1表达水平的小型细胞外囊泡(sEV,大多为外泌体)与其携带的肿瘤抗原形成功能单元,高效抑制CAR-T细胞的浸润和功能。

通过构建CAR-T细胞疗法动物模型,研究人员首先发现CAR-T细胞处理可导致肿瘤来源sEVsPD-L1表达水平感应性增加,体外实验证实了外泌体PD-L1CAR-T细胞的显著抑制作用。同时利用免疫电镜以及免疫磁珠介导的sEVs富集等技术,发现实体瘤细胞系来源的sEVs存在肿瘤抗原和PD-L1双阳性亚群的富集。同时,尽管实体瘤细胞系来源的sEVs存在与CAR-T细胞相对应的肿瘤抗原,其PD-L1分子仍然具有对CAR-T细胞的显著抑制作用,提示实体瘤细胞系来源的sEVs是抑制CAR-T细胞治疗功效的重要机制之一。

研究人员通过进一步的研究发现,与对照组相比,肿瘤来源的sEVsCAR-T细胞有更强的结合效率,研究人员继续通过一系列体内体外的研究试验表明:实体瘤来源的sEVs可通过其表面存在的肿瘤抗原与CAR-T细胞嵌合抗原受体高效结合,而这些抗原不仅没能成功激活CAR-T细胞,反而在结构上为sEV PD-L1精确地抑制CAR-T细胞提供了更强的空间可能性。

与血液瘤相比,实体瘤具有致密的细胞外基质,这些基质可帮助肿瘤微环境局部形成高浓度的sEVs,研究人员进一步推测认为:相比血液瘤,实体瘤中sEVs对于CAR-T细胞的抑制作用可能更为显著,并最终导致CAR-T细胞在实体瘤中的治疗效果欠佳。在临床前肿瘤模型中,研究人员发现抑制外泌体的分泌可增强实体瘤中CAR-T细胞疗法的效果,并可进一步改善免疫健全小鼠的内源性抗肿瘤免疫。

综上,该研究表明,实体瘤会产生携带肿瘤抗原和富含免疫检查点分子的sEVs,作为功能单位抑制CAR-T细胞的抗肿瘤功能。靶向sEV分泌可能提供一种改善实体瘤CAR-T细胞治疗效果的新策略。该研究还表明,进一步研究sEV的分子组成及其与CAR-T细胞的关系,对于更好地理解CAR-T细胞在实体瘤中的功能和状态非常重要。该研究也提示我们通过重塑肿瘤微环境的策略,最终开发针对实体瘤患者有效的CAR T细胞治疗方法的可能性。

钟文群、肖泽彬为该论文共同第一作者,宾夕法尼亚大学郭巍教授和Ellen Puré教授为论文的共同通讯作者。“CAR T之父”Carl June教授参与此项研究。

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